天津市海河医院

　　全球疟疾防治面临的巨大危机有望得到破解。来自上海同济大学医学院、法国巴斯德研究所、法国国家科学研究院等机构的研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表论文证实，核酸外切酶介导的新生（nascent）RNA降解导致了与重症疟疾相关的一些基因沉默。发现了控制凶险型疟疾发生的关键调控因子和途径，为新抗疟药物研制或降低疟疾死亡率提供了一个重要治疗靶点。

　　该研究由同济大学附属东方医院转化医学研究中心、同济大学医学院传染病与疫苗研究所张青锋博士与法国巴斯德研究所Artur Scherf教授等合作完成。张青锋博士为第一作者和共同通讯作者。参与该项工作的其他单位包括中国科学院上海巴斯德研究所、江苏省血吸虫病寄生虫病防治研究所、丹麦哥本哈根大学和德国伍兹堡大学。

　　疟疾是最古老的传染病之一，它与艾滋病和结核病一起被世界卫生组织列为当前全球三大公共卫生问题，每年发病人数高达3至5亿。恶性疟原虫引起的凶险型疟疾如脑型疟疾等导致全球每年上百万患者的死亡，几乎每分钟就有一名儿童死于凶险型疟疾。主要治疗药物青蒿素被称为“对付疟疾的最后一道防线”，但近年来，青蒿素抗性虫株不断被发现，有预言说5至10年后现有抗疟药物将失效，全球疟疾防治因此面临巨大危机，科学家都在努力阐明凶险型疟疾的发病机制，积极寻找新的抗疟药物。

　　大量研究证实：恶性疟原虫变异基因家族（var）是恶性疟疾的关键致病基因，其中A亚类变异var基因（A-var）是导致凶险型疟疾的“罪魁祸首”。在普通疟疾患者中，这类基因多在“沉睡”，一旦被激活，则凶险型疟疾的发生率显着升高。2013年，丹麦科学家发现人类血管内皮细胞上的一种蛋白质是A-var基因的关键宿主受体；但是人们对于疟原虫自身调控A-var基因的活化因子和途径仍一无所知，而这正是寻找凶险型疟疾防治靶点的关键所在。

　　张青锋等利用现代生物技术，从A-var基因转录后调控入手，深入研究其表达调控机制。在真核生物细胞中，外切体复合物（exosome）是细胞内各类RNA加工成熟、质量监控和降解代谢等过程的主要调控元件，其组成和结构高度保守。利用基因组生物信息学分析，他们在恶性疟原虫外切体复合物类似蛋白中发现了一个“多余”的成员——PfRNase II。通过转基因和单链特异的RNA测序技术等研究发现，PfRNase II分子的调控对象正是A-var基因：PfRNase II对A-var基因转录产物的原位降解，导致其“沉睡”；当PfRNase II蛋白功能缺陷时，A-var基因即从“沉睡”中激活；PfRNase II水平下降，A-var水平上升，凶险型疟疾的发生率也相应升高。充分的证据提示，PfRNase II有望成为防治凶险型疟疾的新的重要靶分子。

　　据了解，由于防治力度加大，疟疾在我国的发病率和死亡率呈快速下降，近几年每年确认的疟疾病例约在3000至5000例，集中在云南边境地区，主要是因劳务输出或旅游带来的“输入性疟疾”增加较快，其中90%以上恶性疟疾为输入性，仍存在局部疟疾爆发的隐患。